fa آیا پلاسمادرمانی برای بیماران مبتلا به کووید-19 موثر است؟ همه‌گيری‌های شهری Urban Epidemiology نامه به سردبير Letter to Editor <p dir="RTL" style="text-align:justify">پلاسمادرمانی در اولین روزهای همه‌گیری بیماری کووید-۱۹، به دلیل مکانیسم علمی قابل قبول آن، سابقه صد ساله استفاده از آن در درمان سایر بیماری‌های عفونی و دسترسی سریع به آن از طریق اهداکنندگان داوطلب، شور و شوق زیادی را ایجاد کرد [۱،۲].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">پلاسما در افرادی که از عفونت بهبود می‌یابند، به ویژه پس از بیماری شدید، ممکن است حاوی مقادیر زیادی آنتی‌بادی‌های خاص پلی‌کلونال و پاتوژن باشد. این آنتی‌بادی‌ها ممکن است به گیرندگان، ایمنی پسیو (<span dir="LTR">passive</span>) دهد، و در بیماری‌های ویروسی تصور می‌شود که عمدتاً با خنثی‌سازی ذرات ویروسی عمل نماید. پلاسمادرمانی یا آنتی‌بادی‌های تخلیص شده از پلاسما (<span dir="LTR">hyperimmune</span> <span dir="LTR">globulin</span>)، اغلب در بالین، قبل از ظهور واکسن استفاده گردیده است، از جمله در طی همه‌گیری آنفلوانزا در سال ۱۹۱۸ میلادی. <span dir="LTR">hyperimmune globulin</span> هنوز هم برای پیشگیری پس از مواجهه با عفونت‌های ویروسی مختلف از جمله هپاتیت<span dir="LTR">B</span> ، واریسلا زوستر و هاری استفاده می‌شود [۳،۴].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">بیشترین کاربرد پلاسمادرمانی که حاوی بیش از هزار پروتئین مختلف است، برای مدیریت خونریزی حاد و انعقاد خون در نظر گرفته می‌شود. علیرغم وجود فاکتورهای ضد انعقادی در پلاسما مانند آنتی‌ترومبین و پروتئین<span dir="LTR">C</span> ، اثر خالص پلاسما؛ پروترومبوتیک است. ایمونوگلوبولین درمانی، مشتق شده از کل پلاسما، در رابطه با خطرات ترومبوز از سازمان غذا و داروی ایالات متحده امریکا (<span dir="LTR">FDA</span>) هشدار دریافت کرده است، این هشدار به ویژه متوجه بیماران مسن است که دارای فاکتورهای خطر قلبی-عروقی هستند و همچنین افرادی که مستعد انعقاد خون تلقی می‌شوند [۵].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">مکانیسم اصلی فرضیه مفید بودن پلاسمادرمانی از طریق اقدام مستقیم ضد ویروسی آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده بر<span dir="LTR">RNA</span> ی ویروس<span dir="LTR">SARS-CoV-۲</span> ، کنترل سیستم ایمنی بیش از حد فعال شده (به عنوان مثال، طوفان سیتوکینی، نسبت <span dir="LTR">Th۱/Th۱۷</span>، فعال‌سازی مکمل) و مدولاسیون ایمنی (<span dir="LTR">immunomodulation</span>) وضعیت<span dir="LTR">hypercoagulable</span>&nbsp; مطرح شده است [۱].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">در حال حاضر به طور گسترده‌ای مشخص شده که کووید-۱۹ یک بیماری ترومبوتیک تهدیدکننده زندگی است. یک تفسیر از پاتوفیزیولوژی کووید-۱۹ بیان داشته که<span dir="LTR"> SARS-CoV-۲</span> نه تنها یک وضعیت التهابی و انعقادی بیش از حد (<span dir="LTR">hypercoagulable</span>) ایجاد می‌کند، بلکه همچنین یک وضعیت هیپوفیبرینولیتیک ایجاد می‌نماید که در بیشتر انواع دیگر از وضعیت‌های انعقاد خون (<span dir="LTR">coagulopathy</span>) دیده نمی‌شود [۶]. اخیراً نشان داده شده که پلاسمای گرفته شده از بیماران بهبودیافته کووید-۱۹ باعث آسیب مستقیم سلول‌های اندوتلیال عروق در شرایط آزمایشگاهی می‌گردد [۷].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">در حال حاضر، حداقل ۷۳ کارازمایی بالینی در سراسر جهان در حال انجام است که نتایج آنها مشخص نشده است، با این وجود، در ۲۳ آگوست ۲۰۲۰ (شهریور ۹۹)، <span dir="LTR">FDA</span> در تصمیمی به زعم برخی دانشمندان، جنجالی، استفاده اضطراری از آن را برای بیماران مبتلا به کووید-۱۹ مجاز دانست، در حالی که شواهد قطعی در مورد اثربخشی آن بسیار ناچیز بود. در آن زمان، فقط دو کارازمایی کوچک (در مجموع ۱۸۹ بیمار) منتشر شده بود [۸،۹] که نمی توانند در یک متاآنالیز ترکیب شوند، زیرا آنها از زمان‌های مختلف برای ارزیابی مرگ و میر و از مقیاس‌های مختلف برای رتبه‌بندی پیامدهای بالینی استفاده کرده بودند. حتی اگر این کارازمایی‌های کوچک با هم ترکیب شوند، آنالیزها به اندازه کافی قدرتمند نخواهند بود که بتوانند تفاوت مهمی در مرگ و میر ناشی از همه دلایل را در بیماران کووید-۱۹ تشخیص دهند. لذا به یک متاآنالیز قوی با استفاده از داده‌های بسیار از کارآزمایی‌های تصادفی متعدد نیاز است.</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">به دنبال پیشنهادات سودمند از مطالعات مشاهده‌ای، در یک کارآزمایی بالینی تحت پروتکل درمانی <span dir="LTR">FDA</span>، پلاسمادرمانی برای بیش از ۱۰۰هزار بیمار مبتلا به کووید-۱۹ بستری شده در چند بیمارستان در ایالات متحده بین آوریل و آگوست ۲۰۲۰ (فروردین تا شهریور ۹۹) انجام شد. محققان با بررسی ایمنی این روش برای ۲۰هزار بیمار اول بیان داشتند که نتایج آنها &quot;شواهد محکمی در مورد ایمن بودن پلاسمادرمانی ارائه می‌دهد&quot;. با این وجود چون داده های گروه کنترل در دسترس نبود، پس از بررسی این آنالیزها و سایر داده های تجربی و تاریخی،<span dir="LTR">FDA</span> &nbsp;قضاوت کرد که پلاسمادرمانی &quot;ممکن است موثر باشد&quot; (<span dir="LTR">may be effective</span>). در ادامه، بررسی‌های دقیق‌تر نشان داد که در ۸۸ درصد بیماران، وقایع قلبی و در ۶۶ درصد آنها وقایع ترومبوتیک رخ داده است که البته توسط تیم پژوهشی مربوط به پلاسمادرمانی مغفول مانده و بنابراین این وقایع بعنوان عوارض جانبی گزارش نشده است [۱۰].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">در کارآزمایی بالینی دیگری در هند، محققان هیچ تاثیر مفیدی در ارتباط با پلاسمادرمانی در بیماران بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-۱۹ با شدت متوسط ​​مشاهده نکردند. به طوری که در هر دو گروه مداخله و کنترل به ترتیب ۲۰ و ۱۸ درصد مرگ و میر ثبت شد. اگرچه در این مطالعه اثرات مفید جزئی برای رفع تنگی نفس و خستگی یافت شد، اما چون مطالعه کورسازی نشده بود، این یافته نیز قابل اعتماد تلقی نشد. از سوی دیگر در این مطالعه حوادث و عواقب ترومبوتیک ارزیابی نشد [۱۱].</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify"><span dir="LTR">FDA</span> هنوز اعلام می‌دارد که &quot;کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده کافی و خوب برای اثبات قطعی اثربخشی پلاسمادرمانی و تعیین ویژگی‌های مطلوب محصول و جمعیت مناسب بیماران برای استفاده از آن همچنان ضروری است&quot;، در مقابل، کارشناسان معتقدند که مجوز استفاده اضطراری از پلاسمادرمانی، بکارگیری بیماران در کارازمایی‌های تصادفی پلاسمادرمانی را در ایالات متحده دشوارتر کرده است.</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">فقدان شواهد کارازمایی بالینی تصادفی در جهان، نشان‌دهنده یک فرصت از دست رفته است. اگر کارآزمایی‌های ساده و بزرگ همزمان با دیگر برنامه‌ها آغاز شده بود، ما اکنون می‌دانستیم که آیا پلاسمادرمانی موثر و بی‌خطر است یا خیر. انگلیس نشان داده که کارازمایی های ساده بزرگ، مانند کارازمایی<span dir="LTR">RECOVERY</span> ، امکان‌پذیر است و می‌تواند پاسخ سوالات مهم درمانی را در طی یک بیماری همه‌گیر ارائه دهد [۱۲]. کارازمایی <span dir="LTR">RECOVERY</span> &nbsp;و <span dir="LTR">REMAP-CAP</span> هر دو در حال ارزیابی پلاسمادرمانی در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ در ۱۹۰ بیمارستان در انگلیس هستند و انتظار می‌رود نتایج انها در پایان سال ۲۰۲۰ منتشر گردد.</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">تحقیقات بالینی با کیفیت بالا باید بخشی جدایی‌ناپذیر از یک پاسخ بین‌المللی هماهنگ تلقی گردد. تحقیقات با کیفیت پایین نه تنها منابع کمیاب را هدر می‌دهد، بلکه انجام آنها نیز، ذاتاً غیراخلاقی است. لذا با توجه به یافته‌های کارآزمایی‌های پیشین، توصیه‌هایی جهت نظارت بر ایمنی و اثربخشی پلاسمادرمانی در مطالعات ارائه می‌گردد: اول، آسیب‌های احتمالی اجزای غیر ایمنی پلاسمادرمانی باید به دقت بررسی شود، به خصوص خطرات پروترومبوتیک. دوم، فقط باید پلاسمای اهداکننده با تیترهای قابل تشخیص آنتی‌بادی خنثی‌کننده به بیماران در گروه مداخله داده شود، تا اطمینان حاصل شود که پتانسیل مفید و موثر بودن برای همه بیماران در گروه مداخله وجود دارد. سوم، کورسازی مضاعف (<span dir="LTR">double</span> <span dir="LTR">blind</span>) برای گروه کنترل انجام شود. چهارم، از پلاسمای غیر ایمنی نباید برای گروه کنترل استفاده شود، زیرا ممکن است آسیب‌های احتمالی به همراه داشته باشد. پنجم، هنگامی که تیم‌های تحقیقاتی متعددی به بیماران نیاز دارند، کمیته‌های تریاژ برای هدایت و تخصیص بیماران باید حضور داشته باشند تا از انجام مطالعات با اولویت کم، تکراری یا کم قدرت که پتانسیل کمی برای دستیابی به یافته‌های قابل استفاده دارند، جلوگیری شود.</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">برای موسسه ملی بهداشت ایالات متحده (<span dir="LTR">NIH</span>) و <span dir="LTR">FDA</span> روشن است که هنوز کارایی و اثربخشی پلاسمادرمانی برای کووید-۱۹ اثبات نشده است و باید تمام تلاش‌ها برای انجام کارآزمایی‌های تصادفی بیشتر انجام شود. هیچ کشوری، از جمله ایالات متحده امریکا، اجازه استفاده از پلاسمادرمانی را به عنوان داروی کووید-۱۹ نداده است، اگرچه برخی کشورها به طور غیررسمی مجوز استفاده را برای بیمار به صورت فردی صادر کرده‌اند.</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">آنچه مسلم است این است که شواهد با کیفیت بالا از کارآزمایی‌های کنترل‌شده تصادفی برای اثبات یا رد پلاسمادرمانی در سطح بین‌المللی نیاز است تا اطلاع‌رسانی و به روز رسانی دستورالعمل‌های درمانی معتبر برای استفاده بالینی و تأمین حداکثر اثربخشی برای بیماران کووید-۱۹ در سراسر جهان انجام شود.</p> <p dir="RTL" style="text-align:justify">&nbsp;</p> <p>ندارد</p> ندارد ندارد 1 4 http://jpmed.ir/browse.php?a_code=A-10-968-2&slc_lang=fa&sid=1 Sadegh Zarei صادق زارعی sadeghe.zarei5722@gmail.com 100319475328460010350 100319475328460010350 No Department of Biochemistry & Genetic, School of Medicine, Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan, Iran. گروه بیوشیمی و ژنتیک، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان، رفسنجان، ایران Seyed Reza Hosseini Zijoud سید رضا حسینی ذیجود Hosseini7sr@gmail.com 100319475328460010351 100319475328460010351 Yes Clinical Research Development Unit, Imam Hossein Hospital, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran. واحد توسعه پژوهش‌های بالینی، بیمارستان امام حسین (ع)، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران